Blog

Jan 07, 2024

Wie nutzen wir Paxlovid und andere antivirale Covid-Medikamente am besten?

Der „Rückprall“ von Paxlovid gibt zunehmend Anlass zur Sorge – ebenso wie die Resistenz gegen bestehende antivirale Covid-Medikamente im Allgemeinen. Da Covid immer noch ein Risiko für gefährdete Gruppen darstellt, stellt sich die Frage, welche Rolle Paxlovid in der aktuellen Forschung spielt

Der „Rückprall“ von Paxlovid gibt zunehmend Anlass zur Sorge – ebenso wie die Resistenz gegen bestehende antivirale Covid-Medikamente im Allgemeinen. Da Covid immer noch ein Risiko für gefährdete Gruppen darstellt, stellt sich die Frage, wie die aktuelle Forschung den Platz von Paxlovid in unseren Behandlungsmöglichkeiten beurteilt.Katharine LangBerichte

Paxlovid (Nirmatrelvir-Ritonavir) ist eines von vielen oralen Virostatika, die gegen SARS-CoV-2 getestet wurden. Einige zeigten in ersten Versuchen vielversprechende Ergebnisse, aber nur wenige von ihnen erkannten ihr Potenzial. Die beiden, die den Kurs gehalten haben, sind Lagevrio (Molnupiravir) von Merck und Paxlovid von Pfizer. Ein Überblick über zwei Beobachtungsstudien legt nahe, dass Paxlovid im klinischen Einsatz wirksamer ist, obwohl in diesem Kommentar die Sicherheit beider Arzneimittel nicht untersucht wurde.1

Die britische Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte erteilte im Dezember 2021 eine bedingte Marktzulassung für Paxlovid, nachdem festgestellt wurde, dass es „sicher und wirksam bei der Reduzierung des Risikos von Krankenhausaufenthalten und Todesfällen bei ungeimpften Personen mit leichter bis mittelschwerer Covid-19-Infektion ist, die sich in einer akuten Phase befinden.“ erhöhtes Risiko, eine schwere Erkrankung zu entwickeln.“2

Paxlovid ist eine Kombination aus Nirmatrelvir, das die Hauptprotease von SARS-CoV-2 hemmt, um die Replikation des Virus zu stoppen, und Ritonavir, das den Metabolismus von Nirmatrelvir verlangsamt, um seine antivirale Aktivität zu verlängern.3 Patienten nehmen zwei 150-mg-Tabletten von Nirmatrelvir und ein Ritonavir ein 100-mg-Tablette zweimal täglich für fünf Tage, beginnend innerhalb von fünf Tagen nach Auftreten der Symptome.

In einer Phase-2-3-Studie berichtete Pfizer, dass Paxlovid das Risiko einer Krankenhauseinweisung und eines Todesfalls bei ungeimpften Personen mit einem Risiko für eine schwere Covid-19-Erkrankung von 7 % auf 0,8 % reduzierte.2 Für dieses Wirksamkeitsniveau musste das Medikament innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden Drei Tage nach Beginn der Symptome.

Nach dem Aufkommen der Omicron-Variante wurde dieser Vorteil reduziert. In einer Pressemitteilung von Pfizer wurde darauf hingewiesen, dass Paxlovid die Krankenhauseinweisungs- oder Sterberate im Vergleich zu keiner antiviralen Behandlung immer noch um 44 % senkte,4 basierend auf einer groß angelegten bevölkerungsbasierten Studie.5 Eine reale Studie, die von März bis August durchgeführt wurde 2022,6 als die Omicron-Variante im Umlauf war, wurde festgestellt, dass die Behandlung mit Paxlovid zu einer Reduzierung der 28-tägigen Krankenhauseinweisungen, aller Todesursachen und der Besuche in der Notaufnahme führte.

Alex Richter, Professor für klinische Immunologie und Direktor des Clinical Immunology Service an der Universität Birmingham, sagt, dass noch einige Fragen beantwortet werden müssen. „Paxlovid reduziert erfolgreich das Risiko einer Krankenhauseinweisung bei immungeschwächten und älteren Menschen“, sagt sie. „Wir wissen nicht, welcher Behandlungsverlauf für Patienten der richtige ist, und es gibt keine Leitlinien für eine erneute Behandlung, wenn eine Abschwächung eintritt und das Virus nicht verschwindet.“

Es wurden Bedenken hinsichtlich dieses „Nachlassens“ oder „Rückpralls“ bei Paxlovid geäußert, bei dem die Symptome wieder auftraten und Lateral-Flow-Tests erneut positiv ausfielen, nachdem die Patienten auf die fünftägige Behandlung angesprochen hatten.7

Janet Scott, Beraterin für Infektionskrankheiten und Forschungsmedizin am NHS Highland, glaubt, dass wir möglicherweise die Dauer der Behandlung überdenken müssen. Sie sagt: „Das Schlimmste, was man einem Virus antun kann, ist, es zu behandeln, aber nicht ausreichend oder nicht richtig, weil man dann resistente Subtypen auswählt und diese dann, wenn man nicht alles abgetötet hat, dann aussortiert.“ replizieren.

„Wenn ich einen Patienten mit einer schlimmen [bakteriellen] Knochen- und Gelenkinfektion habe, behandle ich ihn 12 Wochen lang. Vielleicht behandeln wir nicht lange genug.“

Derzeit ja, sagt Richter. „Zu diesem Zeitpunkt ist dies das beste verfügbare antivirale Mittel für den Einsatz in der Gemeinschaft. Molnupiravir ist ebenfalls verfügbar, gilt aber als nicht so wirksam, und es gibt Hinweise darauf, dass dieses Medikament die Mutation des Virus verstärkt“, sagt sie.8

Der große Vorteil beider Behandlungen besteht darin, dass sie als orale Tabletten eingenommen werden. Andere antivirale Medikamente wie Remdesivir werden intravenös verabreicht und können daher nur im Gesundheitswesen verabreicht werden.

Die beiden Vorteile von Paxlovid gegenüber dem einzigen anderen oralen antiviralen Mittel, Molnupiravir, sind höhere Wirksamkeitsraten in klinischen Studien und Beobachtungsstudien9 und ein geringeres Potenzial, Mutationen zu verursachen.10 Es gibt jedoch einige Probleme.

Nirmatrelvir ist das antivirale Mittel in Paxlovid, das SARS-CoV-2 zerstört.11 Um seine Wirksamkeit zu erhöhen, wird es in Kombination mit Ritonavir verabreicht, das den Metabolismus von Nirmatrelvir verlangsamt, damit es länger wirkt.

Und darin liegt das Problem. Als Proteasehemmer verhindert Ritonavir, dass die Leber Nirmatrelvir abbaut. Aber viele der gefährdeten Menschen, die ein antivirales Mittel gegen Covid benötigen, nehmen mehrere andere Medikamente ein – und Ritonavir verhindert auch, dass die Leber diese abbaut. Dazu gehören Antikoagulanzien, Antikonvulsiva, Kortikosteroide, Pethidin, Amiodaron, Flecainid, Colchicin, Clozapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil und Midazolam.12 Wer diese Medikamente einnimmt, sollte Paxlovid nicht erhalten. Richter fügt hinzu, dass Paxlovid nicht an Patienten mit erheblicher Leber- oder Nierenfunktionsstörung verabreicht werden sollte und Menschen mit mäßiger Nierenfunktionsstörung nur in einer reduzierten Dosis verabreicht werden kann.

Paxlovid ist bei Arzneimitteln kontraindiziert, deren Clearance in hohem Maße auf CYP3A (ein für den Arzneimittelstoffwechsel in der Leber13 lebenswichtiges Enzym) angewiesen ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden sind. Es ist auch bei Arzneimitteln kontraindiziert, die starke CYP3A-Induktoren sind, da deutlich verringerte Nirmatrelvir-Ritonavir-Plasmakonzentrationen mit der Möglichkeit eines Verlusts der virologischen Reaktion und einer möglichen Resistenz verbunden sein können.

Stephen Griffin, Virologe an der University of Leeds, sagt, dass Ritonavir einer der Gründe dafür war, dass Paxlovid für unter 18-Jährige nicht zugelassen ist. „Es gibt so viele Wechselwirkungen zwischen Ritonavir und anderen Medikamenten, weil es auf die Leber einwirkt und so den Abbau von Stoffen verhindert“, sagt er. „Das ist für viele klinisch gefährdete Menschen ein echtes Problem.“

Paxlovid steht nur Personen mit dem höchsten Risiko zur Verfügung.14 Hierbei handelt es sich um gefährdete Gruppen, bei denen das Risiko besteht, dass es zu einer schweren Covid-19-Erkrankung kommt und die von Paxlovid profitieren könnten, sagt Scott. „Leute, die denken, sie sollten auf der Liste stehen, sind jedoch möglicherweise nicht dabei“, erklärt sie. „Wenn Sie Methotrexat wegen rheumatoider Arthritis einnehmen, sind Sie nicht berechtigt; Wenn Sie es wegen einer interstitiellen Lungenerkrankung einnehmen, erhalten Sie Paxlovid. Es ist die Lungenerkrankung, die Sie in Frage stellt, nicht das Methotrexat.“

Richter befürchtet jedoch, dass Paxlovid und andere Virostatika bald schwerer zu bekommen sein werden. „Personen, die ihre Covid-Infektion frühzeitig erkennen, haben in der Gemeinde immer noch Anspruch auf Paxlovid, obwohl es keine Klarheit darüber gibt, wie diese Behandlungen von den integrierten Versorgungsausschüssen durchgeführt werden, wenn die CMDUs [Covid Medicines Delivery Units] Ende Juni schließen.“ „Sie sagte dem BMJ kurz vor Ablauf dieser Frist.15 „Es besteht echte Sorge, dass es im gesamten Vereinigten Königreich nicht einheitlich einen Mechanismus für eine frühzeitige Behandlung geben wird, um einen gleichberechtigten Zugang zur Behandlung und eine Kommunikation mit den Patienten zu ermöglichen, damit diese eine Zugangsversorgung initiieren können.“ ”

Griffin sagt: „Die Liste der Personen, die Paxlovid erhalten können, ist recht restriktiv“, fügt jedoch hinzu, dass die Verlagerung von Verschreibungen von CMDUs zu Hausärzten zu mehr Flexibilität bei der Entscheidung beitragen kann, wer Paxlovid erhalten kann. „Aber wenn man es überbeansprucht, besteht die Gefahr von Resistenzen“, warnt er. „Langfristig müssen wir sehr vorsichtig sein und auf Widerstand achten.“

Das National Institute for Health and Care Excellence (NICE) hat von der Verwendung von Remdesivir in der Bevölkerung abgeraten – was Griffin beunruhigt, weil uns „im Grunde [nur] Paxlovid bleibt“. Er fügt hinzu: „Wir wissen, dass es übertragene Varianten gibt, die von Natur aus resistent gegen Nirmatrelvir sind.“ NICE hat gesagt, dass uns nur Paxlovid übrig bleibt, mit Sotrovimab als Ersatz, wenn Paxlovid nicht wirkt. Doch gegen viele der neuen Varianten wirkt Sotrovimab nicht.“

Scott ist ebenso frustriert. „Paxlovid soll verhindern, dass diese Patienten überhaupt ins Krankenhaus müssen, aber es ist nicht zu 100 % wirksam“, sagt sie. „Einige dieser Patienten kommen trotz Paxlovid immer noch ins Krankenhaus. Was machen wir dann?“

Griffin äußert seine Frustration darüber, dass Kombinationsbehandlungen noch nicht erprobt werden. „Es gibt große Möglichkeiten für die Kombination dieser Medikamente, möglicherweise mit Remdesivir oder Molnupiravir“, sagt er. „Wir könnten Medikamente kombinieren, aber keines der Unternehmen macht das.“ Es gibt keinen Anreiz für sie, es zu tun, weil alles reduziert wird.

„Die langfristigen Aussichten sind meiner Meinung nach ziemlich besorgniserregend. Wir brauchen Medikamentenkombinationen.“

Konkurrierende Interessen: Ich habe die BMJ-Richtlinie zur Interessenerklärung gelesen und verstanden und habe keine relevanten Interessen zu erklären.

Provenienz und Peer-Review: In Auftrag gegeben; extern begutachtet.

Dieser Artikel wird gemäß den Website-Nutzungsbedingungen von BMJ für die Dauer der Covid-19-Pandemie oder bis BMJ eine andere Entscheidung trifft, für den persönlichen Gebrauch frei zugänglich gemacht. Sie dürfen den Artikel für jeden rechtmäßigen, nichtkommerziellen Zweck (einschließlich Text- und Data-Mining) herunterladen und ausdrucken, sofern alle Urheberrechtshinweise und Markenzeichen erhalten bleiben.