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Nov 10, 2023

Antivirale Peptoide zielen darauf ab, Lipide zum Platzen der Blase zu bringen

Behüllter Virus: Nanoclustering/Science Photo Library/1328336219/ Antivirale Therapien sind bekanntermaßen schwierig zu entwickeln, da Viren schnell mutieren können, um gegen Medikamente resistent zu werden oder sich darin zu verstecken

Umhüllter Virus: Nanoclustering/Science Photo Library/1328336219/

Die Entwicklung antiviraler Therapien ist bekanntermaßen schwierig, da Viren schnell mutieren und gegen Medikamente resistent werden oder sich in Zellen verstecken können. Forscher der NYU haben nun einen neuen Ansatz zur antiviralen Behandlung entwickelt, der die schnell mutierenden Proteine ​​auf der Oberfläche von Viren ignoriert und stattdessen auf Lipide in den Membranen umhüllter Viren abzielt, wodurch deren Schutzschichten zerstört werden. In einer neu veröffentlichten Studie zeigten die Forscher, wie diese neuartigen, vom Immunsystem inspirierten Peptoidmoleküle mehrere Viren, darunter Zika und Chikungunya, inaktivieren können. Das Team vermutet, dass ihr Ansatz nicht nur zu Medikamenten führen könnte, die gegen viele Viren eingesetzt werden können, sondern auch dazu beitragen könnte, antivirale Resistenzen zu überwinden.

„Wir haben eine Achillesferse vieler Viren gefunden: ihre blasenartigen Membranen“, sagte Kent Kirshenbaum, PhD, Professor für Chemie an der NYU. „Die Ausnutzung dieser Schwachstelle und die Zerstörung der Membran ist ein vielversprechender Wirkmechanismus für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente.“ Kirshenbaum ist leitender Autor des vom Team in ACS Infectious Diseases veröffentlichten Artikels mit dem Titel „Peptidomimetic Oligomers Targeting Membrane Phosphatidylserin Exhibit Broad Antiviral Activity“.

In ihrem Artikel kamen die Autoren zu dem Schluss: „Wir liefern den ersten Beweis für die Beteiligung unterschiedlicher Lipidbestandteile der Virushülle und eröffnen damit einen Weg zur Spezifität, der die Entwicklung einer neuen Familie von Therapeutika ermöglichen könnte, die die schnelle Entwicklung von Resistenzen verhindern kann.“

Viren haben unterschiedliche Proteine ​​auf ihrer Oberfläche, die häufig Angriffspunkte für Therapeutika wie monoklonale Antikörper und Impfstoffe sind. Doch die gezielte Bekämpfung dieser Proteine ​​hat ihre Grenzen, da sich Viren schnell entwickeln können, wodurch sich die Eigenschaften der Proteine ​​verändern und die Behandlung weniger wirksam wird. Diese Einschränkungen wurden deutlich, als neue SARS-CoV-2-Varianten auftauchten, die sowohl den gegen das ursprüngliche Virus entwickelten Medikamenten als auch den Impfstoffen entgangen waren. „Das Auftreten von COVID-Varianten ist ein Hinweis auf die allgemeinen Herausforderungen bei der Etablierung robuster Behandlungsschemata für Viren mit Pandemiepotenzial“, betonten die Autoren. Eine Möglichkeit zur Bewältigung dieser Herausforderungen besteht darin, therapeutische Ziele zu identifizieren, die konserviert und spezifisch für das Virus sind und für Wirtszellen nicht toxisch sind.“

Kirshenbaum fügte hinzu: „Es besteht ein dringender Bedarf an antiviralen Wirkstoffen, die auf neue Weise Viren inaktivieren. Im Idealfall sind neue antivirale Medikamente nicht spezifisch für ein Virus oder Protein, sodass sie in der Lage sind, neu auftretende Viren ohne Verzögerung zu behandeln und die Entwicklung von Resistenzen zu überwinden … Wir müssen diese nächste Generation von Medikamenten jetzt und jetzt entwickeln Halten Sie sie in den Regalen, um für die nächste Pandemie-Bedrohung gerüstet zu sein – und es wird mit Sicherheit eine weitere geben.“

Das angeborene Immunsystem bekämpft Krankheitserreger, indem es antimikrobielle Peptide (AMPs) produziert, die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Bakterien, Pilze und Viren. Die meisten Viren, die Krankheiten verursachen, sind in Membranen aus Lipiden eingekapselt, und antimikrobielle Peptide wirken, indem sie diese Membranen zerstören oder sogar platzen lassen.

Obwohl antimikrobielle Peptide im Labor synthetisiert werden können, werden sie selten zur Behandlung von Infektionskrankheiten beim Menschen eingesetzt, da sie leicht abgebaut werden, für gesunde Zellen giftig sein können und teuer in der Herstellung sind. Stattdessen haben Wissenschaftler synthetische Peptoide („N-alkylierte Glycin-Oligomere“) entwickelt, bei denen es sich um sequenzspezifische peptidomimetische Verbindungen handelt, die ein ähnliches chemisches Grundgerüst wie Peptide haben, aber Virusmembranen besser durchbrechen können und weniger anfällig für den Abbau sind. Außerdem sind sie wirtschaftlicher in der Herstellung. „Im Vergleich zu Peptiden haben Peptoide eine größere Membranpermeabilität und neigen nicht zum proteolytischen Abbau“, stellte das Team fest. „Wir begannen darüber nachzudenken, wie wir natürliche Peptide nachahmen und Moleküle mit vielen der gleichen strukturellen und funktionellen Merkmale wie Peptide schaffen können, die jedoch aus etwas bestehen, das unser Körper nicht schnell abbauen kann“, fügte Kirshenbaum hinzu.

Das Team der Studienkoautorin Annelise Barron in Stanford hatte zuvor gezeigt, dass bestimmte Peptoide die SARS-CoV-2- und Herpesviren durchdringen und zerstören können. Für ihre neu veröffentlichte Studie wollte die Gruppe herausfinden, ob Peptoide drei weitere umhüllte Viren inaktivieren können, die in Membranen eingeschlossen sind – Zika, Rift-Valley-Fieber und Chikungunya-Virus – sowie eines, dem eine Membranhülle fehlt, Coxsackie B3.

„Wir waren besonders an der Untersuchung dieser Viren interessiert, da es für sie keine verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten gibt“, sagte Patrick Tate, Chemie-Doktorand an der NYU und Erstautor der Studie. Die Membranen, die Viren umgeben, bestehen aus anderen Molekülen als das Virus selbst, da Lipide vom Wirt übernommen werden, um Membranen zu bilden. Ein solches Lipid, Phosphatidylserin, ist in der Membran an der Außenseite von Viren vorhanden, wird aber unter normalen Bedingungen im Inneren menschlicher Zellen abgesondert.

„Da sich Phosphatidylserin auf der Außenseite von Viren befindet, kann es ein spezifisches Ziel für Peptoide sein, um Viren zu erkennen, aber unsere eigenen Zellen nicht zu erkennen und daher zu verschonen“, sagte Tate. „Darüber hinaus haben Viren ein besseres Potenzial, antivirale Resistenzen zu vermeiden, da sie Lipide vom Wirt beziehen, anstatt sie über ihr eigenes Genom zu kodieren.“

Die Forscher testeten sieben Peptoide gegen die vier Viren. Zu den verwendeten Peptoiden gehörten drei der zuvor von Barrons Team untersuchten linearen Peptoide sowie vier neue zirkularisierte Versionen mit erhöhter antiviraler Aktivität. Die Forscher erstellten Modellvirusmembranen unter Verwendung üblicher Lipide und fanden heraus, dass die Peptoide alle drei umhüllten Viren – Zika, Rift-Valley-Fieber und Chikungunya – inaktivieren konnten, indem sie die Virusmembran zerstörten, das Coxsackievirus B3, das einzige Virus ohne Membran, jedoch nicht zerstörten .

Darüber hinaus waren Membranen mit einem höheren Gehalt an Phosphatidylserin (PS) anfälliger für die Peptoide. Im Gegensatz dazu wurde eine Membran, die ausschließlich aus einem anderen Lipid, Phosphatidylcholin, gebildet wurde, durch die Peptoide nicht zerstört, was darauf hindeutet, dass Phosphatidylserin für die Reduzierung der Virusaktivität durch Peptoide von entscheidender Bedeutung ist. „Wir fanden heraus, dass Liposomen, die Phosphatidylserin (PS) enthielten, deutlich empfindlich auf die Behandlung mit Peptoid reagierten; Im Gegensatz dazu zeigten Liposomen, die ausschließlich mit Phosphatidylcholin (PC) gebildet wurden, keine Empfindlichkeit“, erklärte das Team. „Darüber hinaus war das Chikungunya-Virus mit erhöhtem Hüll-PS anfälliger für eine Peptoid-vermittelte Inaktivierung.“

Als nächstes inkubierte das Team die Peptoide mit ganzen, infektiösen Viruspartikeln. Auch hier wirkte jedes der drei umhüllten Viren unterschiedlich stark: Einige der Peptoide zerstörten alle drei, andere nur eines. Allerdings konnte keines der Peptoide das unbehüllte Coxsackie-B3-Virus inaktivieren, was zeigt, dass der Wirkungsmechanismus vom Vorhandensein der Virushülle abhängt. „Vor allem waren alle drei umhüllten Viren anfällig für eine Peptoid-vermittelte Inaktivierung, während CVB3, das einzige nicht umhüllte Virus, gegenüber einer Peptoid-Behandlung unempfindlich blieb“, erklärten sie.

Das Team sagt, dass das Verständnis dieses Mechanismus der Peptoidaktivität die Entwicklung zukünftiger antiviraler Behandlungen auf Peptoidbasis beeinflussen und zur Entwicklung von Medikamenten genutzt werden könnte, die bereits gegen die nächste aufkommende virale Bedrohung gewappnet sind. „Wir beginnen jetzt zu verstehen, wie Peptoide tatsächlich ihre antivirale Wirkung entfalten – insbesondere durch die Erkennung von Phosphatidylserin“, sagte Tate. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass bestimmte amphiphile Peptoid-Oligomere AMPs nachahmen und über einen membranzerstörenden Mechanismus eine antivirale Aktivität ausüben können“, erklärte das Team weiter. „Darüber hinaus scheint die Anwesenheit von PS entscheidend für die Peptoid-vermittelte Aktivität zu sein.“

Die Forscher führen weiterhin präklinische Studien durch, um das Potenzial dieser Moleküle bei der Bekämpfung von Viren zu bewerten und herauszufinden, ob sie die Entwicklung von Resistenzen überwinden können. Der Peptoid-fokussierte Ansatz könnte vielversprechend für die Behandlung einer Vielzahl von Viren mit Membranen sein, die schwer zu behandeln sein können, darunter Ebola, SARS-CoV-2 und Herpes. „Da Viren während der Replikation Lipide von ihrem Wirt erhalten und ihre eigenen Lipidbestandteile nicht genetisch kodieren, bietet die gezielte Ausrichtung auf die Membrandoppelschicht umhüllter Viren einen Weg zu wirksamen Therapeutika, die die Entstehung resistenter Varianten verhindern können“, schlussfolgerten die Autoren. „Darüber hinaus wirken diese Verbindungen direkt auf Viruspartikel, um deren Membranen zu zerstören und so potenzielle Gegenmaßnahmen gegen neu auftretende virale Bedrohungen zu schaffen.“